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Der Roman schildert die fiktive Biographie des Komponisten Leverkühn, eines syphilistischen Künstlers, der sich wie einst Dr. Faust dem Teufel verschreibt und so geniale Werke Werke schafft, welche Publikum und Kritik in begeisterte Bewunderung versetzen. Doch das satanische Gift, das ihm als Stimulanz und Inspiration dient, beginnt ihn mehr und mehr zu zersetzen bis ihn am Ende der Teufel holt.

Manns moderne Version der alten Faustlegende, die während seines Exils in den USA entstanden ist, ist seinem damaligen Lebensgefühl entsprechend düster, unheimlich und traurig und trägt somit auch autobiographische Züge.